Что такое апоптоз?
Апоптоз — это АТФ-зависимая, ферментно-опосредованная, генетически запрограммированная гибель клеток, которые больше не нужны или представляют угрозу для организма. Апоптоз возникает, когда цитоскелет (протеазами) и ДНК (эндонуклеазами) разрушается. Оба опосредуются каспазами.
Врачи отмечают, что апоптоз играет ключевую роль в поддержании гомеостаза и здоровье организма. Этот процесс, представляющий собой программируемую клеточную смерть, позволяет удалять поврежденные или ненужные клетки, предотвращая развитие различных заболеваний, включая рак. Специалисты подчеркивают, что нарушения в механизмах апоптоза могут привести к множеству патологий, таких как аутоиммунные заболевания и опухолевые процессы. В последние годы исследования в этой области активно развиваются, и врачи надеются, что понимание молекулярных механизмов апоптоза откроет новые горизонты для разработки эффективных методов лечения. Кроме того, врачи акцентируют внимание на важности поддержания здорового образа жизни, который может способствовать нормализации процессов апоптоза и, как следствие, улучшению общего состояния здоровья.
Анатомическая патология
Умирающие клетки подвергаются усадке из-за нарушения клеточного цитоскелета клетки, в основном вызываемого каспазами. Клетки становятся глубоко эозинофильными. Клетка отодвигается от своих соседей с потерей контакта между клетками. Ядро умирающей клетки становится глубоко базофильным.
Отличительным признаком апоптоза является пикноз, при котором ядерный хроматин конденсируется с образованием одной или нескольких темных масс на фоне ядерной оболочки. Происходит растворение ядерной мембраны, и эндонуклеаза разрезает ДНК на короткие фрагменты, равномерно распределенные по размеру (кариорексис). Затем эта конденсированная цитоплазма и ядро распадаются на фрагменты, называемые апоптотическими тельцами, которые отделяются от клетки, как листья, падающие с деревьев. Затем макрофаги удаляют эти апоптотические тела в процессе, называемом эффероцитозом. Клеточная мембрана остается неповрежденной без воспаления, в отличие от некроза, при котором набухание клеток и воспаление являются обычными явлениями. Апоптозные клетки быстро удаляются макрофагами, при этом в окружающих тканях практически не возникает воспаления.
Биохимическая и генетическая патология
Как описано выше, когда клетка получает сигналы стресса от других клеток, в игру вступает внешний путь.
— ПУТЬ TNF.
TNF-альфа представляет собой цитокин, продуцируемый макрофагами, и является основным внешним медиатором апоптоза. Фактор некроза опухоли (TNF-альфа) связывается со своим рецептором TNFR1, что приводит к активации каспаз.
— Fas PATH.
Рецептор Fas представляет собой трансмембранный белок семейства TNF, который связывает лиганд Fas (FasL). Это взаимодействие между рецептором Fas и Fas L приводит к активации каспазы.
Например, апоптоз удаляет активированные Т-лимфоциты после того, как инфекция исчезла. Т-клетки продуцируют поверхностный рецептор FAS. Продукция FAS увеличивается во время инфекции, и через несколько дней активированные Т-лимфоциты начинают вырабатывать лиганд FAS. Связывание FAS с лигандом FAS на одной или разных клетках запускает апоптоз через активацию каспаз.
— Генетическая регуляция митохондриального апоптоза и роль цитохрома С.
Читайте также:
Когда клетка подвергается стрессу изнутри, вступает в игру роль белков семейства Bcl-2, которые регулируют проницаемость митохондрий в ответ на апоптотические сигналы.
— Семейство генов Bcl-2.
Расположенные на 18 хромосоме, эти гены являются антиапоптотическими, поскольку они продуцируют белок Bcl-2. Bcl-2 связывается и ингибирует APAF-1, тем самым предотвращая высвобождение цитохрома c из митохондрий. Цитохром c присутствует между внутренней и внешней мембранами митохондрий. После высвобождения он связывается с APAF-1 и активирует прокаспазу 9.
— Ген-супрессор TP53.
Этот ген кодирует белок, который регулирует клеточный цикл и вызывает подавление опухоли. Если ДНК повреждена, например, ионизирующим излучением, химиотерапевтическими агентами или гипоксией, TP53 останавливает клетку в фазе G1 клеточного цикла и предотвращает пролиферацию клеток с поврежденной ДНК и восстановление ДНК. Но если повреждение ДНК слишком велико, это будет способствовать апоптозу, активируя гены апоптоза BAX. Продукты генов BAX инактивируют антиапоптозный ген BCL 2.
Апоптоз, или программируемая клеточная смерть, вызывает множество обсуждений среди ученых и медицинских работников. Многие исследователи подчеркивают его важность в поддержании гомеостаза и предотвращении развития опухолей. Люди отмечают, что апоптоз играет ключевую роль в удалении поврежденных или ненужных клеток, что способствует нормальному функционированию организма. Однако в последние годы все чаще звучат мнения о том, что нарушения в механизмах апоптоза могут приводить к различным заболеваниям, включая рак и нейродегенеративные болезни. Некоторые эксперты акцентируют внимание на необходимости дальнейших исследований, чтобы понять, как можно использовать апоптоз для разработки новых терапий. В общественном сознании апоптоз воспринимается как сложный, но жизненно важный процесс, который требует более глубокого изучения и осознания его значимости для здоровья человека.
Механизмы
Во всех нормальных тканях многоклеточных организмов пролиферация и гибель клеток сбалансированы. Эта нормальная гибель клеток, жизненно важная для нормального развития и здоровья клеток, называется апоптозом и включает следующие пути. Все пути включают активацию каспаз в качестве последнего инструмента.
— Внутренний путь (митохондриальный путь).
Он активируется, когда клетка подвергается стрессу изнутри из-за множества факторов, таких как повреждение ДНК в результате воздействия рентгеновских лучей или УФ-излучения; химиотерапевтических средств; гипоксии; накопления неправильно свернутых белков внутри клетки, как, например, при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или болезни Гентингтона; и многом другом. Когда клетка подвергается стрессу, происходит утечка цитохрома с из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль, что приводит к активации каспаз 9. Гены семейства Bcl-2 и TP53 регулируют этот путь.
— Внешний путь.
-
Читайте также:
Этот путь запускается, когда клетка получает сигналы смерти от другой клетки (клеток). Внешний путь связан с рецептором, и лиганды других клеток связываются с этими рецепторами смерти на поверхности клетки, что приводит к активации апоптоза. Это включает следующие рецепторы клеточной поверхности и соответствующие лиганды, что в конечном итоге приводит к активации каспазы 8:
- Рецептор Fas (CD95), активируемый FasL (лиганд Fas);
- TNFR, активируемый цитокином TNF.
— Цитотоксический CD8+ Т-клеточный опосредованный путь.
CD8 + Т-клетки секретируют перфорины, которые создают дыры в клетках-мишенях. Затем CD8 + Т-клетки секретируют гранзимы, которые проникают в клетки-мишени через эти отверстия и активируют каспазы.
— Каспасы.
Каспазы — это группа ферментов, имеющих протеазную природу. Они являются первичными эффекторами апоптотического ответа. Они делятся на следующие 2 типа:
Инициатор каспаз.
Инициаторные каспазы — это 2,8.9.10,11,12, а эффекторные каспазы — это каспазы 3,6,7. Каспазы существуют в клетке в неактивной форме и требуют протеолитического расщепления до активной формы.
Эффекторные каспазы.
Активированные инициаторные каспазы вызывают активацию эффекторных каспаз. Эти активные эффекторные каспазы вызывают расщепление нескольких белков в клетке, что приводит к гибели клетки и, в конечном итоге, к фагоцитозу и удалению клеточного дебриса.
Из всех каспаз наиболее часто активируется каспаза 3, которая катализирует расщепление основных клеточных белков и конденсацию хроматина. Каспаза также активирует ферменты ДНКазы, которые вызывают фрагментацию ДНК с последующей межнуклеосомной фрагментацией.
Клинико-патологические корреляции
— Во время эмбриогенеза (для нормального развития).
Формирование пальцев во время эмбриогенеза у плода происходит путем апоптоза межпальцевых тканей.
Потеря Мюллериановых структур у плода мужского пола под действием ингибирующего фактора Мюллера, синтезируемого клетками Сертоли.
— Во время менструального цикла.
Отслаивание внутренней оболочки матки (эндометрия) после отмены эстрогена и прогестерона в менструальном цикле.
— Апоптоз нужен для уничтожения опасных клеток (для благополучия организма).
- Клетки, инфицированные вирусом: цитотоксические Т-клетки убивают инфицированные вирусом клетки путем апоптоза.
- Клетки с повреждением ДНК: клетки, ДНК которых повреждена радиационным воздействием или химиотерапевтическими агентами, задерживаются в фазе G1 клеточного цикла для восстановления путем активации p53. P53 — ген-супрессор опухоли. Мутация P53 подавляет апоптоз, что приводит к выживанию аномальных клеток и развитию карцином.
- Аутореактивные Т-клетки: аутореактивные Т-клетки в тимусе погибают в результате апоптоза.
— Апоптоз необходим для здоровой иммунной системы.
Апоптоз необходим для развития и поддержания здоровой иммунной системы. Когда B- и T-лимфоциты впервые образуются, их проверяют, чтобы увидеть, реагируют ли они на какие-либо из собственных компонентов организма. Клетки, которые реагируют, погибают в результате апоптоза. Если эти клетки не удалить, в организм могут попасть самореактивные клетки, которые могут атаковать ткани и вызвать аутоиммунные состояния.
-
Читайте также:
Апоптоз необходим для отключения иммунной системы после того, как возбудитель болезни будет выведен из организма; например, удаление острых воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, из участков заживления.
Кроме того, разрушение В- и Т-лимфоцитов кортикостероидами происходит путем апоптоза.
— Удаление неправильно свернутых белков.
Это происходит путем апоптоза; например, амилоид, белки при заболеваниях, связанных с прионами.
Клиническое значение
Слишком слабый или слишком сильный апоптоз может иметь серьезные клинические последствия, например, следующее:
— Опухолеобразование.
Уменьшение апоптоза приводит к увеличению выживаемости клеток, что приводит к развитию рака.
- При фолликулярной лимфоме происходит транслокация гена BCL 2 с хромосомы 18 на хромосому 14. Это приводит к чрезмерной транскрипции повышенных уровней BCL 2, что вызывает чрезмерное ингибирование APAF-1 и, таким образом, инактивацию каспаз и апоптоза, что приводит к фолликулярной лимфоме.
- Мутация или делеция генов p53 резко увеличивает шансы развития опухоли, поскольку клетки с поврежденной ДНК будут продолжать бесконтрольно делиться. Химические вещества, радиация и вирусы могут повредить P53. Больные с синдромом Ли-Фраумени имеют только одну функциональную копию p53, поэтому у них с большей вероятностью разовьется опухоль в раннем взрослом возрасте.
— Аутоиммунные заболевания.
Снижение апоптоза аутореактивных иммунных клеток может привести к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и другие.
— Нейродегенеративные заболевания.
Гибель клеток также вовлечена во многие нейродегенеративные расстройства. И некроз, и апоптоз возникают при остром неврологическом заболевании, таком как острый ишемический синдром. При хронических нейродегенеративных расстройствах гибель нейрональных клеток в основном из-за апоптоза связана с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.
— Инфаркт миокарда.
Некроз долгое время считался единственной причиной инфаркта миокарда, но недавние исследования показали, что апоптоз также возникает в основном во время фазы реперфузии после острого инфаркта, что приводит к дальнейшему повреждению миокарда.
Вопрос-ответ
Что такое апоптоз простыми словами?
Апоптоз, или запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани.
Чем опасен апоптоз?
Апоптоз играет ключевую роль в развитии и дифференцировки клеток иммунной системы и в иммунорегуляции. Как недостаточный, так и избыточный апоптоз приводит к развитию патологии, такой как аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания, иммунодефициты.
Кто запускает апоптоз?
Роль апоптоза в иммунных процессах Немаловажна роль программируемой клеточной смерти в реализации эффекторной функции цитотоксических Т-клеток и НК-клеток — и те и другие способны инъецировать внутрь клеток-мишеней сериновые протеазы (гранзимы), которые запускают механизм апоптоза.
Когда начинается апоптоз?
Механизм апоптоза начинается с ядра клетки. В отличие от сторонних вмешательств, которые вызывают клеточную гибель, апоптоз запускает уничтожение клетки изнутри. Соседние ткани к этому моменту уже готовы: сама клетка сжимается в размерах и отдаляется от остальных клеток.
Советы
СОВЕТ №1
Изучите основные механизмы апоптоза, чтобы лучше понимать, как этот процесс влияет на здоровье и развитие заболеваний. Знание о том, как клетки умирают естественным образом, может помочь вам осознать важность этого процесса в профилактике рака и других заболеваний.
СОВЕТ №2
Обратите внимание на факторы, которые могут влиять на апоптоз, такие как стресс, питание и физическая активность. Поддержание здорового образа жизни может способствовать нормальному функционированию апоптоза и, как следствие, улучшению общего состояния здоровья.
СОВЕТ №3
Следите за новыми исследованиями в области биологии клеток и медицины, так как понимание апоптоза продолжает развиваться. Это может помочь вам быть в курсе новых методов лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением этого процесса.
