Синдром Ли-Фраумени

Что такое синдром Ли-Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени (СЛФ) — наследственная семейная предрасположенность к широкому спектру определенных, часто редких видов рака (карцином). Она связана с изменением (мутацией) гена-супрессора опухоли, известного как TP53. Получающийся в результате белок p53, продуцируемый геном, повреждается (или иным образом становится неисправным) и не может помочь предотвратить развитие злокачественных опухолей. Дети и молодые пациенты подвержены развитию нескольких видов рака, в первую очередь сарком мягких тканей и костей, рака груди, опухолей головного мозга, карциномы коры надпочечников и острого лейкоза. Другие виды злокачественных опухолей, наблюдаемые у пациентов с синдромом Ли-Фраумени, включают рак желудочно-кишечного тракта и легких, почек, щитовидной железы и кожи, а также гонадных органов (рак яичников, яичек и простаты).

Важно отметить, что не у всех с мутацией гена TP53 обязательно разовьется рак, но риски значительно выше, чем в общей популяции. Диагноз СЛФ критически важен для того, чтобы пострадавшие семьи могли обратиться за соответствующей генетической консультацией, а также за наблюдением для раннего выявления опухолей.

СЛФ была впервые признана в 1969 г. доктором Фредериком Ли и Джозефом Фраумени младшим во время изучения педиатрических и семейных онкологических заболеваний в Национальном институте рака. Они описали четыре семьи с множественными ранними формами рака у детей и молодых пациентов. Впервые синдром был описан в публикации под названием «Синдром Ли-Фраумени» в 1982 году исследователями из Соединенного Королевства, которые описали две семьи с множественными формами рака.

В 1990 году унаследованные варианты гена TP53 были обнаружены как основная причина СЛФ. Это открытие предоставило особую возможность для генетического тестирования и клинических вмешательств, которые позволяют предотвращать рак, рано обнаруживать его и лечить у людей с СЛФ. Это открытие также послужило толчком к дальнейшим молекулярным исследованиям TP53, который обычно обнаруживается в опухолевой ткани онкологических больных.

Синдром Ли-Фраумени вызывает большой интерес и беспокойство среди медицинских специалистов. Врачи отмечают, что это редкое генетическое заболевание, связанное с мутациями в гене TP53, значительно увеличивает риск развития различных видов рака, включая саркомы, рак молочной железы и аденокарциномы. По мнению онкологов, ранняя диагностика и генетическое тестирование играют ключевую роль в управлении этим синдромом. Специалисты подчеркивают важность регулярного мониторинга состояния здоровья пациентов, так как своевременное выявление опухолей может существенно повысить шансы на успешное лечение. Кроме того, врачи рекомендуют проводить генетическое консультирование для членов семьи, чтобы оценить риски и принять информированные решения о профилактических мерах. В целом, комплексный подход к лечению и наблюдению за пациентами с синдромом Ли-Фраумени является необходимым для повышения качества их жизни и снижения вероятности развития рака.

li fraumeni syndrome.ЛИ ФРАумени синдром.клиника и проявления.TUS.STS.USMLE

Признаки и симптомы

Синдром Ли-Фраумени можно заподозрить, если кто-то имеет личную или семейную историю рака. Кроме того, существуют определенные редкие виды рака, характерные для этого синдрома, которые должны насторожить клиницистов о возможности диагноза СЛФ. Пациенты и семьи с множественными онкологическими заболеваниями в детском возрасте или конкретными редкими видами рака, такими как рак коры надпочечников, карцинома сосудистого сплетения, анапластическая рабдомиосаркома, медуллобластома подтипа SHH (sonic hedgehog) или гиподиплоидный острый лимфобластный лейкоз, должны предупреждать практикующих о потенциале наследственного ракового синдрома, такого как Ли-Фраумени. Хотя его все чаще называют синдромом наследственного рака, не все врачи знают о диагнозе СЛФ.

Злокачественные опухоли, наиболее тесно связанные (основные виды рака) с СЛФ, включают:

• саркому мягких тканей;
• стеосаркому;
• рак груди;
• опухоли головного мозга и ЦНС (глиома, карцинома сосудистого сплетения, медуллобластома подтипа SHH, нейробластома);
• адренокортикальную карциному;
• острый лейкоз.

Могут появиться и другие виды опухол, но риски ниже, чем для основных видов рака:

• аденокарцинома легкого;
• меланома;
• опухоли желудочно-кишечного тракта (например, рак толстой кишки или рак поджелудочной железы);
• карцинома почки;
• карцинома щитовидная железа;
• карциномы гонадных органов (например, рак яичек, яичников, простаты).

У пациентов с СЛФ примерно 50% случаев развития рака к 40 годам и до 90% вероятности к 60 годам, в то время как женщины имеют почти 100% риск развития рака в течение жизни из-за их заметно повышенного риска рака груди. Многие с СЛФ заболевают двумя или более первичными формами рака в течение своей жизни.

Причины и факторы риска

Синдром Ли-Фраумени вызывается наследственным (зародышевым) патогенным вариантом гена-супрессора опухоли TP53 на хромосоме 17. СЛФ был впервые обнаружен в 1969 году, а в 1979 году в опухолевой ткани более 50% всех онкологических больных была выявлена TP53.Однако только в 1990 году было обнаружено, что вариант зародышевой вариант TP53 является причиной синдрома Ли-Фраумени.

СЛФ следует аутосомно-доминантному наследованию. Большинство генетических заболеваний определяется статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для того, чтобы вызвать конкретное заболевание, необходима только одна копия измененного гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей и может возникнуть в результате новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Риск передачи измененного гена от пораженного родителя потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

У большинства пациентов с СЛФ есть мутация гена TP53 зародышевой линии, но у некоторых синдром Ли-Фраумени возникает из-за спонтанного (нового) генетического варианта, который встречается в яйцеклетке или сперматозоиде. В таких ситуациях расстройство не передается по наследству от родителей.

Существует множество известных вариантов неисправности TP53, и каждая из них может по-разному повлиять на каждого члена семьи. В большинстве семей с СЛФ очень высокий уровень заболеваемости раком, в то время как в некоторых других нет, и даже агрессивность синдрома в семьях варьируется. Степень, в которой вариант TP53 вызывает опухоли у семьи или у отдельного человека, называется «пенетрантностью» — показатель фенотипического проявления аллеля в популяции.

Люди с СЛФ также могут быть предрасположены к канцерогенным рискам, связанным с определенным образом жизни или воздействием окружающей среды, такими как курение табака или облучение. Пациенты с СЛФ должны принимать профилактические меры для снижения воздействия поведенческих факторов риска и канцерогенов.

Синдром Ли-Фраумени вызывает множество обсуждений среди медицинских работников и пациентов. Люди, столкнувшиеся с этим генетическим заболеванием, часто делятся своими переживаниями и опытом. Многие отмечают, что диагноз становится не только медицинской проблемой, но и эмоциональным испытанием для всей семьи. Родители, узнав о наличии синдрома у ребенка, чувствуют страх и беспокойство за будущее. В то же время, пациенты, имеющие синдром, рассказывают о важности регулярного медицинского наблюдения и ранней диагностики. Сообщества поддержки играют ключевую роль, помогая людям делиться информацией и находить утешение в общении с теми, кто понимает их переживания. Важно также отметить, что исследования в области синдрома продолжаются, и многие надеются на новые подходы к лечению и профилактике.

What is Li-Fraumeni Syndrome (LFS)?

Затронутые популяции

Хотя оценить частоту среди населения сложно, во всем мире, вероятно, насчитывается более 1000 семей, состоящих из нескольких поколений, с СЛФ. На сегодняшний день запросы на веб-сайт ассоциации СЛФ поступили из 172 стран.

Нет никаких доказательств этнического или географического различия в возникновении синдрома Ли-Фраумени, но уникально высокая распространенность заболевания была зарегистрирована в южной и юго-восточной Бразилии. Популяция с СЛФ в этой области была связана с высокоспецифичным вариантом TP53, обозначенным как R337H. Это конкретное изменение в регионе привело исследователей к подозрению об одной точке происхождения, а семейные линии восходят к общему предку, который давно мигрировал из Португалии. Интересно, однако, что в отличие от 90% пожизненного риска развития карцином у большинства пациентов с синдромом Ли-Фраумени, население Бразилии с этой «мутацией-основателем» имеет примерно 60% пожизненный риск рака, что имеет относительно благоприятные показатели выживаемости.

Диагностика

Синдром Ли-Фраумени диагностируется на основании наличия так называемого патогенного или вероятного патогенного варианта в гене TP53.

Генетическое тестирование TP53 обычно рассматривается с учетом нижеприведенных критериев.

— Клиническое исследование (клинический скрининг и генетическое тестирование).

Потенциал генетического тестирования (и последствия результатов) всегда должен включать обсуждения с генетическим консультантом, врачами и семьей.

Нижеприведенные критерии могут использоваться для определения того, следует ли рассматривать генетическое тестирование:

Классическая СЛФ диагностируется, когда у человека есть все следующие критерии:

1. Саркома, диагностированная до 45 лет.
2. Родственник первой степени родства, т. е. родитель, брат, сестра или ребенок, болеющий раком в возрасте до 45 лет.
3. Родственник первой или второй степени родства, т. е. бабушка/дедушка, тетя/дядя, племянница/племянник или внук, болеющий раком до 45 лет или саркомой в любом возрасте.

Критерии Хомпрета для клинической диагностики синдрома Ли-Фраумени — недавний набор критериев, который был предложен для выявления затронутых семей, выходящих за рамки классических критериев, перечисленных выше. Диагноз СЛФ и выполнение теста на мутацию гена TP53 рассматривается для любого человека с личным и семейным анамнезом, который соответствует 1 из следующих 3 критериев:

1 Критерия.

• Опухоль, принадлежащая к спектру опухолей СЛФ, до 46 лет. Это означает любое из следующих заболеваний: саркома мягких тканей, остеосаркома, пременопаузальная опухоль груди, опухоль головного мозга, карцинома коры надпочечников, лейкемия или рак легких
• По крайней мере, 1 член семьи первой или второй степени родства с опухолью, связанной с синдромом Ли-Фраумени, за исключением рака груди, если у человека есть злокачественная опухоль груди до 56 лет или с множественными опухолями.

2 Критерия.

• Человек с множественными опухолями, за исключением множественных опухолей молочной железы, 2 из которых относятся к спектру опухолей СЛФ, а первая возникла в возрасте до 46 лет.

3 Критерия.

• Человек, у которого диагностирована адренокортикальная карцинома или опухоль сосудистого сплетения, т. е. мембраны вокруг мозга, независимо от семейного анамнеза.

Кроме того, пациенты с анапластической рабдомиосаркомой, женщины с раком груди в возрасте до 31 года, пациенты с гиподиплоидным острым лимфобластным лейкозом и медуллобластомой подтипа SHH должны быть обследованы независимо от семейного анамнеза.

Ли-Фраумени-подобный синдром (ЛФПС) — еще один аналогичный набор критериев для затронутых семей, которые не соответствуют классическим критериям (см. выше). Есть два предлагаемых определения ЛФПС:

1 ЛФПС определение, называемое определением Берча:

• Человек с диагнозом любого детского рака, саркомы, опухоли головного мозга или коры надпочечников в возрасте до 45
• Родственником первой или второй степени родства, у которого был диагностирован типичный раком СЛФ, такой как саркома, карцинома груди, опухоль мозга, опухоль коры надпочечников или лейкемия, в любом возрасте
• Родственников первой или второй степени родства с диагнозом рака до 60 лет.

2 ЛФПС определение, называемое определением Илеса:

• 2 родственника первой или второй степени родства с диагнозом типичного рака СЛФ, такого как саркома, карцинома груди, карцинома мозга, опухоль коры надпочечников или лейкемия, в любом возрасте.

— Другие факторы риска, характерные для рака груди, которые следует учитывать:

Женщина, у которой в анамнезе был рак груди в более молодом возрасте и у которой нет идентифицируемой мутации в генах 1 или 2 рака груди, называемой BRCA1 или BRCA2, может иметь мутацию TP53.

Женщина, у которой до 30 лет диагностирован карциному груди и у которой не обнаружена мутация BRCA, по оценкам, имеет вероятность наличия мутации TP53 от 4% до 8%.

Женщины с опухолью груди, диагностированным в возрасте от 30 до 39 лет, также могут иметь небольшой повышенный риск мутации TP53.

У более молодых женщин с карциномой груди мутация TP53 может также возникать с любыми из следующих признаков: семейный анамнез злокачественных новообразований, особенно онкологий, связанных с СЛФ, личный анамнез опухоли груди, положительной на эстроген, прогестерон и маркеры HER2/neu, также известные как «тройной положительный» рак груди, а также личный анамнез дополнительного онкологического заболевания, связанного с синдромом Ли-Фраумени.

LI FRAUMENI SYNDROME

Стандартные методы лечения

В настоящее время не существует стандартного метода лечения синдрома Ли-Фраумени. За некоторыми исключениями, онкология у пациентов с СЛФ лечится так же, как и онкология у других пациентов, но продолжаются исследования, как лучше всего управлять этими видами злокачественных новообразований, вовлеченными в СЛФ.

Исследования показали, что пациенты с СЛФ, по-видимому, имеют повышенный риск радиационно-индуцированного рака, поэтому к использованию лучевой терапии следует подходить с осторожностью. По этой причине следует ограничить сканирование компьютерной томографией (КТ) и другие диагностические методы, связанные с ионизирующим излучением. Однако не следует избегать лучевой терапии, если преимущества перевешивают риски.

Поскольку люди, живущие с СЛФ, подвержены развитию ряда различных видов рака, люди должны убедиться, что они включают простые меры профилактики, такие как защита от солнца и отказ от табачных изделий.

Пациенты с синдромом Ли-Фраумени склонны к тревоге, депрессии и клинически значимым расстройствам. Психологический мониторинг важен, как и важна поддержка.

Прогноз

Нет никакой разницы в лечении рака при СЛФ и других злокачественных опухолях, которые возникают спорадически. Прогресс в лечении онкологических заболеваний у детей увеличил долгосрочную выживаемость большинства детей. Обычные осложнения у выживших включают вторичные первичные злокачественные новообразования, которые чаще всего возникают в течение 6–12 лет после первой опухоли.

Второй рак может возникнуть из-за генетической предрасположенности, такой как конституциональные мутации TP53. Риск второго рака увеличивается с возрастом при постановке диагноза первого рака. Риск второй опухоли увеличивается с воздействием радиации, поэтому людям следует избегать или минимизировать воздействие диагностического и терапевтического излучения, когда это возможно. У них есть предрасположенность к развитию последующих первичных опухолей (особенно сарком) в предшествующих полях облучения.

Кумулятивная вероятность того, что у человека, пораженного СЛФ, разовьется второй рак, близка к 60% через 30 лет после развития первого рака.

Осложнения

Люди с синдромом Ли-Фраумени могут стать устойчивыми к химиотерапии. Риск других первичных видов карцином увеличивается, если произошла мутация зародышевой линии. Есть свидетельства того, что генетическая мутация TP53 может вызвать у человека повышенную чувствительность к ионизирующему излучению. Людям с мутациями TP53 зародышевой линии следует по возможности избегать или минимизировать воздействие диагностического и терапевтического излучения.

Вопрос-ответ

Что делает синдром Ли Фраумени?

Синдром Ли-Фраумени (ли-FRAH-meh-nee) — редкое наследственное или генетическое заболевание, которое увеличивает риск развития рака у вас и членов вашей семьи . У людей, родившихся девочками с синдромом Ли-Фраумени, вероятность развития рака груди составляет почти 100%.

Сколько людей в мире страдают синдромом Ли Фраумени?

Частота. Синдром Ли-Фраумени встречается у 1 из 5000 — 1 из 20 000 человек во всем мире.

Кто открыл синдром Ли Фраумени?

Он был назван в честь двух американских врачей, Фредерика Пей Ли и Джозефа Ф. Фраумени-младшего , которые впервые распознали синдром после изучения медицинских карт и свидетельств о смерти детей, больных рабдомиосаркомой.

Существует ли лекарство от синдрома Ли Фраумени?

В настоящее время не существует стандартного лечения или излечения от СЛФ или варианта гена TP53 зародышевой линии.

Советы

СОВЕТ №1

Обратитесь к генетическому консультанту. Если у вас в семье есть случаи рака, особенно в молодом возрасте, важно пройти генетическое тестирование. Это поможет определить, есть ли у вас мутации в генах, связанных с синдромом Ли-Фраумени, и позволит вам и вашим близким принять обоснованные решения о профилактике и мониторинге.

СОВЕТ №2

Регулярно проходите медицинские обследования. Люди с синдромом Ли-Фраумени подвержены повышенному риску развития различных видов рака. Регулярные обследования, такие как МРТ, УЗИ и анализы крови, помогут выявить заболевания на ранней стадии, что значительно увеличит шансы на успешное лечение.

СОВЕТ №3

Поддерживайте здоровый образ жизни. Правильное питание, регулярные физические нагрузки и отказ от вредных привычек могут помочь укрепить иммунную систему и снизить риск развития рака. Обратите внимание на сбалансированное питание, богатое антиоксидантами, и старайтесь избегать стресса.

СОВЕТ №4

Ищите поддержку в сообществах. Присоединение к группам поддержки или форумам, посвященным синдрому Ли-Фраумени, может помочь вам обменяться опытом и получить эмоциональную поддержку от людей, которые сталкиваются с аналогичными проблемами. Это может быть важным источником информации и вдохновения.